▎药明康德内容团队编辑
本文是健康榨知机新栏目“奇愈人生”系列文章，讲述患者和家属参与医学研究的故事。被医学进步改变的人生，有奇迹，也有治愈。
如今，免疫治疗已经在肿瘤的诊疗中得到了广泛应用。而在不到十年前，免疫治疗药物还只是在临床试验阶段。科技的发展，让人类在面对肿瘤时，有了更多、更先进的工具。
(资料图片)
今天，健康榨知机又要给大家讲述一位癌症患者通过肿瘤免疫治疗药物改变生命轨迹的故事，这也是一段我们正在亲历的医学史↓↓
53岁肺癌晚期，他决定参加临床试验
史蒂夫·卡拉（Steve Cara）是美国新泽西州一家服装公司的行政高管。他原本婚姻幸福，儿子们都上大学、事业有成了，家里也漂亮温馨，平时定期度假、经常打高尔夫球。
然而，一纸诊断书打破了他宁静的生活。
2014年10月，史蒂夫应保险公司要求去做标准体检，却拿到了令人震惊的结果：53岁的他查出了晚期肺癌。而且根据PET-CT结果，肿瘤已经转移到胃部，不适合手术了，预期只有3-4年的寿命。
图片来源：123RF
史蒂夫一时拿不定主意，又去了另一家大医院，医生看了他的报告后，问他霍尔曼是怎么建议的，然后直接告诉他：“赶快去参加试验吧，越快越好。”
2014年12月，临床试验开始了，史蒂夫需要每两周静脉注射一次纳武利尤单抗（nivolumab）和伊匹木单抗（ipilimumab）。一开始他感觉没什么问题，只是在注射后的第二天有点疲惫，但基本不影响工作。
·科普时间 ·
纳武利尤单抗和伊匹木单抗靶向并阻断两个不同的免疫检查点，可以协同增加患者身体的对肿瘤的免疫反应。
其中，纳武利尤单抗针对PD-1受体，目前已在中国获批用于：
（1）新辅助治疗可切除的非小细胞肺癌；
（2）转移性非小细胞肺癌；
（3）头颈部鳞状细胞癌；
（4）胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌；
（5）恶性胸膜间皮瘤（联合伊匹木单抗）；
（6）食管鳞状细胞癌；
（7）尿路上皮癌。
具体适应症参考药品说明书。事实上，根据现有高质量证据，还有更多肿瘤患者可以从中获益。
而伊匹木单抗作用于CTLA-4位点，2011年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于晚期黑色素瘤的治疗。目前在中国，已经批准伊匹木单抗联合纳武利尤单抗用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。
在肺癌领域，美国FDA于2020年5月，批准纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合疗法用于敏感基因突变阴性、PD-L1表达≥1%的转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。
在现版本的美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中，对于基因检测敏感基因突变阴性、PD-L1表达阳性晚期非小细胞肺癌，纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合疗法的双免疫治疗被列入了一线治疗的1级推荐。
在本文故事中，史蒂夫参加的是两药联合的Ⅰ期临床试验，研究人员后续又进行了代号为“CheckMate-227”的多中心开放性Ⅲ期临床研究，对比了以纳武利尤单抗+伊匹木单抗为基础的治疗方案和化疗用于晚期一线非小细胞肺癌患者的效果。
根据2022年12月发布的结果，在所有患者停止免疫治疗至少3年的情况下，无论肿瘤PD-L1表达如何，与化疗相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗都增加了5年总生存率（在PD-L1≥1%的患者中表现更好，为24% vs. 14%，而PD-L1＜1%的患者中为19% vs. 7%）。少数患者即使由于不良反应中途退出了，之前免疫治疗带来的好处仍然持续存在。
但免疫系统力量实在太强，被激发去对抗癌细胞的同时，也可能“误伤”自己人。
治疗两个月后，史蒂夫的胳膊、后背和胸前长出了大片皮疹、十分严重，不得不中途停药，等用类固醇药膏治好皮疹后，才又恢复了免疫治疗，但这一次只用了纳武利尤单抗，另一种被医生停掉了，希望能把副作用降到最低。
免疫检查点抑制剂可能要几个月才能生效，有时还会出现炎症，所以治疗初期光看扫描结果，可能有“癌细胞在增长”的假象。
但是2015年3月，史蒂夫的初次扫描结果很惊人——他的肿瘤缩小了三分之一；等到了5月，肿瘤缩小了50%！
图片来源：123RF
到了8月，一大半的肿瘤都消失了，但皮疹又复发而且恶化了。类固醇药膏再次起了作用，但到了10月，史蒂夫又出现了另一种更让人担心的副作用：呼吸困难。
医生诊断他得了肺炎，这是由于免疫系统攻击机体造成的感染，也是免疫检查点抑制剂已知的不良反应之一。如果继续治疗，风险实在太大了。
·科普时间 ·
对于当前临床使用的免疫检查点抑制剂，最常见的就是皮肤不良反应事件，包括皮疹和瘙痒（黑色素瘤的患者治疗时发生白癜风也很常见）。此外，重要的相关不良反应还有以下几类：
（1）内分泌系统不良反应，如甲状腺功能异常和垂体炎；
（2）消化系统不良反应，如结肠炎、胃炎、结肠小肠炎等；
（3）肝功能异常，一般不直接引起症状；
（4）免疫相关性肺炎少见，接受 PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗的患者，肺炎发生率＜5%，3级以上的肺炎发生率很低，为0%-1.5%，但可能致命，在PD-1/PD-L1抑制剂相关死亡事件中占约1/3；
（5）关节痛和肌痛，发生率约40%，可能导致类风湿关节炎；
（6）心血管不良反应，如心肌炎、心包炎、心律失常、心室功能下血管炎、静脉血栓栓塞、心脏瓣膜炎和肺动脉高压等。
有治疗就有风险，大家也不必太焦虑，患者在免疫治疗前都要做好相关评估与检查，医生也会在治疗前与患者及家属充分沟通、权衡利弊，告知潜在的毒性风险，尤其是那些潜在的免疫检查点抑制剂相关毒性或其他非预期毒性风险较高的人群。对于严重毒性事件，医生会根据具体情况及时进行对应的决策。
从停药到肿瘤消失，医生的感悟值得深思
于是，史蒂夫不得不停止注射，好在这几个月的治疗并没有白费，让他的癌症从4期变成了2期，也就是可以手术治疗了。
2016年春天，他通过手术切除了三分之一的右肺，发现癌细胞完全消失了——病理报告显示，切除的组织中没有发现癌细胞。（编者注：经免疫治疗肿瘤缩小后再进行手术切除，到底能带来多大的获益，目前依然缺乏高质量证据。）
2018年初，史蒂夫从确诊到康复已经度过了3年半，后面2年都没再在体内发现癌细胞。他不再需要进一步治疗，但还要定期复查。他又回到职场，也重新打起了高尔夫球。
图片来源：123RF
“他的疗效是非常好的，”霍尔曼医生说。“我希望能长期持续下去。相信他也清楚这一点，接下来就等时间给我们答案了。”
霍尔曼医生在2016年的采访中表示：
第一，就在几年前，还没有人认为肺癌可以用免疫疗法治疗，如今却取得了这么大的进展，对于肺癌这么很常见的癌种而言，这个进步确实让人欣慰。而且晚期肺癌患者治疗后也有持久的反应，这在化疗和靶向治疗中一般是看不到的，但也可能哪天突然就断了，对此我们还有很多研究和观察要做。
第二，不是每个人都能从免疫治疗中获益，比如用PD-1抑制剂后获益的肺癌患者大概只有15%-20%。接下来的问题是：如何更准确地判断哪些人需要这类疗法？如何开发有前景的联合免疫疗法，用新分子、新组合帮助更多的人？
第三，发现了免疫治疗的好处，并不是说“化疗就不好”了。免疫疗法只是给了患者新的选择，但有时它可能不起作用，反而是化疗更有帮助，关键是找到对患者自己有效的疗法。而站在科研角度，我们拥有的治疗选择越多，能治疗的癌症类型就越多样化，就有机会让更多患者延长生命、获得更好的生存质量。
·科普时间 ·
免疫检查点抑制剂对部分患者生效时，效果会非常好，带来很长的缓解期，看上去很像得到了“治愈”，甚至在治疗停止后也会维持下去；而对于更多患者来说，获益则是有限的，有时会生效一段时间，之后就不起作用了，肿瘤继续进展。
有人认为，可能目前还有一些没被发现的免疫检查点在起作用。科学家在努力寻找它们，然后开发针对它们的新药物。此外，除了免疫检查点抑制剂，还有其他免疫疗法也正在研发当中。
女子已停用胰岛素14年，糖尿病有望治愈吗？
肝癌晚期男子，2年半后癌细胞“全消失”
丈夫临死前，她才发现33年前的“怪味”是大病预兆
……
参考资料
[1]免疫疗法，癌症患者的新希望？. Retrieved June 16, 2023 fromhttps://cn.nytimes.com/health/20160802/harnessing-the-immune-system-to-fight-cancer/&cd=2&hl=zh-CN&ct=clnk&gl=us
[2]NCCN Guidelines Version3.2023. Non-Small Cell Lung Cancer.
[3]Brahmer JR, Lee JS,Ciuleanu TE, Bernabe Caro R, Nishio M, Urban L, Audigier-Valette C, LupinacciL, Sangha R, Pluzanski A, Burgers J, Mahave M, Ahmed S, Schoenfeld AJ, Paz-AresLG, Reck M, Borghaei H, O"Byrne KJ, Gupta RG, Bushong J, Li L, Blum SI, EcclesLJ, Ramalingam SS. Five-Year Survival Outcomes With Nivolumab Plus IpilimumabVersus Chemotherapy as First-Line Treatment for Metastatic Non-Small-Cell LungCancer in CheckMate 227. J Clin Oncol. 2023 Feb 20;41(6):1200-1212. doi:10.1200/JCO.22.01503. Epub 2022 Oct 12. PMID: 36223558; PMCID: PMC9937094.
[4]Borghaei H, Ciuleanu TE,Lee JS, Pluzanski A, Caro RB, Gutierrez M, Ohe Y, Nishio M, Goldman J, Ready N,Spigel DR, Ramalingam SS, Paz-Ares LG, Gainor JF, Ahmed S, Reck M, Maio M,O"Byrne KJ, Memaj A, Nathan F, Tran P, Hellmann MD, Brahmer JR. Long-termsurvival with first-line nivolumab plus ipilimumab in patients with advancednon-small-cell lung cancer: a pooled analysis. Ann Oncol. 2023Feb;34(2):173-185. doi: 10.1016/j.annonc.2022.11.006. Epub 2022 Nov 19. PMID:36414192.
[5]Paz-Ares LG, RamalingamSS, Ciuleanu TE, Lee JS, Urban L, Caro RB, Park K, Sakai H, Ohe Y, Nishio M,Audigier-Valette C, Burgers JA, Pluzanski A, Sangha R, Gallardo C, Takeda M,Linardou H, Lupinacci L, Lee KH, Caserta C, Provencio M, Carcereny E, OttersonGA, Schenker M, Zurawski B, Alexandru A, Vergnenegre A, Raimbourg J, Feeney K,Kim SW, Borghaei H, O"Byrne KJ, Hellmann MD, Memaj A, Nathan FE, Bushong J, TranP, Brahmer JR, Reck M. First-Line Nivolumab Plus Ipilimumab in Advanced NSCLC:4-Year Outcomes From the Randomized, Open-Label, Phase 3 CheckMate 227 Part 1Trial. J Thorac Oncol. 2022 Feb;17(2):289-308. doi: 10.1016/j.jtho.2021.09.010.Epub 2021 Oct 12. PMID: 34648948.
[6]中国临床肿瘤学会. 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南（2023）.
[7]Laenens D, Yu Y, SantensB, Jacobs J, Beuselinck B, Bechter O, Wauters E, Staessen J, Janssens S, VanAelst L. Incidence of Cardiovascular Events in Patients Treated With ImmuneCheckpoint Inhibitors. J Clin Oncol. 2022 Oct 10;40(29):3430-3438. doi:10.1200/JCO.21.01808. Epub 2022 Jun 30. PMID: 35772044.
[8]Nivolumab (Opdivo®) +Ipilimumab(Yervoy®). Retrieved June 16, 2023 fromhttps://www.curemelanoma.org/patient-eng/melanoma-treatment/combination-therapy-for-melanoma/nivolumab-opdivo-ipilimumab-yervoy
[9]Reversing Cancer:Steve"s Story of Surviving Lung Cancer. Retrieved June 16, 2023 fromhttps://giving.mskcc.org/reversing-cancer-steves-story-surviving-lung-cancer
[10]CombinationImmunotherapy Shows New Promise for Lung Cancer. Retrieved June 16, 2023 fromhttps://www.mskcc.org/news/new-promise-combination-immunotherapy-lung-cancer
